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• Cell報道新型菌源膽汁酸生物合成通路與生理功能

網訊（食品科學與資源挖掘全國重點實驗室）4月22日，南昌大學食品科學與資源挖掘全國重點實驗室聶啟興副研究員與北京大學等科研人員合作，在《細胞（Cell）》上發表題為“Gutsymbionts alleve MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway”（腸道共生菌通過次級膽汁酸生物合成途徑緩解代謝相關脂肪性肝炎）的研究論文（Research article）。聶啟興副研究員為文章共同第一作者（排名第一），南昌大學為通訊單位之一。

腸道共生菌與宿主之間互惠共生，密不可分，宿主體內的共生菌通過多種機制影響宿主生理與病理生理狀態，廣泛參與多種疾病的調節過程，對于維持機體穩態至關重要。膽汁酸是介導宿主與腸道微生物對話的關鍵信號分子，通過調控FXR、TGR5、VDR等宿主受體影響宿主糖脂代謝和免疫應答等多種生理功能。除了傳統的膽汁酸之外，近年來已有研究人員通過反向代謝組等方法發現腸道菌能夠產生一系列24位羧基修飾的新型膽汁酸。然而，由于糞便成分復雜、膽汁酸質譜碎片信息少，通過傳統的質譜碎片離子相似性挖掘新型膽汁酸存在一定的局限。因此，是否能夠構建更高效的菌源新型膽汁酸挖掘體系？是否存在其他的修飾方式以及生物合成途徑？新型菌源膽汁酸是否具有特定的生理功能？因此，開發新的膽汁酸挖掘體系并研究其生理功能具有重要意義。

研究團隊基于膽酸炔基探針與腸道菌群孵育的代謝轉化方式，結合點擊化學以及含有疊氮基的ACER resin富集手段，獲得了高濃度的膽酸探針代謝衍生物。進一步通過膽酸探針點擊化學反應產物在非靶代謝組中特異性的特征峰（m/z100.0761）以及子離子相似性快速定位新型的膽酸修飾方式，發現了一系列酰基化的菌源膽汁酸（甲酰化、乙酰化、丙酰化、丁酰化、乙醇酰化、丙二酰化，以及琥珀酰化）。通過發酵產物分離與有機合成，結合生物樣本檢測，發現其中琥珀酰化膽酸（3-sucCA）廣泛存在于生物樣本，并且與代謝相關脂肪性肝炎（MASH）進程呈顯著的負相關性。

研究團隊通過菌株分離培養、菌株篩選、小鼠定植等實驗明確了單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）是3-sucCA的主要產生者，并通過基于CRISPR-Cas系統的厭氧菌基因敲除實驗、近緣同屬菌株過表達實驗，以及純酶體外酶促反應解析了3-sucCA的生物合成途徑。隨后的功能實驗發現3-sucCA能夠顯著改善小鼠的MASH表型，且該效果依賴于腸道菌群。進一步的機制研究表明3-sucCA通過調控嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的NagB酶活，增強A.muciniphila對葡萄糖的胺化與利用促進其生長，進而改善腸道屏障功能緩解MASH。

本工作構建了一種全新的菌源膽汁酸挖掘體系，并發現一類新型的酰基化膽汁酸修飾形式。在此基礎上，深入解析了3-sucCA的生物合成途徑，并闡明了其通過調控腸道A. muciniphila菌改善MASH的機制，為未來新型菌源活性代謝物的挖掘以及代謝性疾病的干預調控提供了理論指導。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7

編    輯：程慧萍

責任編輯：涂金鳳